Это интересно

Снижаем сахар

Сейчас в клинической практике используется 5 групп пероральных сахароснижающих лекарственных препаратов (лп): препараты сульфанилмочевины; прандиальные регуляторы гликемии (меглитиниды); бигуаниды; ингибиторы альфа-глюкозидазы; сенситайзеры инсулина.

sahar

 

Основной механизм действия препаратов сульфанилмочевины (ПСМ) - стиму­ляция продукции инсули­на бета-клетками остров­ков Лангерганса поджелудочной железы. Различают препараты I ге­нерации (толбутамид, хлорпропамид), син­тезированные в 50-е годы XX в., и препараты II генерации(гликвидон, гликлазид, глибен-кламид, глипизид, глимепирид), созданные в 80-е годы XX в.

Действие ПСМ начинается через 2-3 ч после приема и продолжается 12-24 ч. Реко­мендуется их принимать за 30 мин до еды 1-2 раза в сутки. ПСМ метаболизируются в печени и почках, поэтому при почечной и пе­ченочной недостаточности их применение ограничено в связи с гепато- и нефротоксичностью. Возможны побочные реакции в виде гипогликемии, прибавки в весе, иногда - дис­пепсические эффекты, аллергические реак­ции. Известен антабусный эффект ПСМ после приема алкоголя.

Глибенкламид остается одним из самых широко применяемых в мире ПСМ. Он ока­зывает мощный сахароснижающий эффект, нередко являющийся причиной гипоглике­мии, обычно в случае нарушения режима питания или необоснованного его примене­ния. В настоящее время в России использу­ются как немикронизированные, так и микронизированные его формы.

Биодоступность немикронизированной формы препарата приближается к 70%, а концентрация в крови достигает максиму­ма через 4-6 ч после приема. Период полувыведения составляет от 10 до 12 ч, саха­роснижающий эффект сохраняется до 24 ч. Из организма на 50% выводится почками, на 50% - с желчью. Суточная доза может варьи­ровать от 2,5 до 20 мг (обычно 10-15 мг) и назначается в 1-2 приема за 30 мин до еды. Назначение в 3 приема необоснованно. Соотношение утренней и вечерней дозы со­ставляет 1 : 1 или 2:1. Микронизированные формы Глибенкламида характеризуются почти полной биодоступностью, большей эф­фективностью при употреблении в меньшей разовой и суточной дозе.

Глипизид. Время действия - 12-24 ч, на­значается два раза в день перед приемами пищи. После приема глипизида пролонгиро­ванного действия концентрация его в плазме крови повышается медленно, достигая макси­мума через 6-12 ч, и поддерживается в тече­ние 24 ч. Это позволяет принимать его один раз в сутки, что повышает приверженность пациента к лечению. Особенно ценна такая форма препарата для пациентов старше 65 лет, у которых риск развития гипогликемии выше.

Помимо сахароснижающего эффекта (бо­лее мягкого, чем у глибенкламида), Гликла­зид оказывает положительное влияние на ми­кроциркуляцию, систему гемостаза, на неко­торые гематологические показатели и реоло­гические свойства крови, что является крайне актуальным для пациентов с сахарным диабе­том (СД). Гликлазид хорошо стимулирует ран­нюю фазу секреции инсулина, которая наруше­на при СД II. Период полувыведения равен 12 ч, поэтому чаще его назначают в 2 приема. Метаболизируется в печени, большая часть выводится почками. Начальная суточная доза - 40-80 мг, максимальная - 320 мг. Новая форма с модифицирован­ным высвобождением - Диабетон MB - обеспечивает почти 100% биодоступность и позволяет снизить дозу гликлазида до 30-120 мг в сутки. Длительность действия составляет 24 ч, поэтому его принимают один раз в сутки перед завтраком, чтобы профиль действия соответствовал нормальному суточному ритму выделения инсулина. Такой режим дозирования обеспечивает меньший риск гиперинсулинемии. Более того, мягкое действие способствует снижению частоты гипогликемии, отсутствию прибавки веса и более позднему развитию вторичной резистент­ности к препарату.

Гликвидон - единственный сахароснижающий препарат, назначение которого возможно лицам с заболеваниями почек: 95% полученной дозы выво­дится через желудочно-кишечный тракт (ЖКТ) и лишь 5% - через почки. Начальная доза 30 мг. При отсут­ствии эффекта ее постепенно увеличивают (при не­обходимости - до 120-180 мг). Гликвидон является более короткодействующим препаратом, поэтому кратность его приема может быть увеличена до трех раз в день.

Глимепирид. Он в 2,5-3 раза быстрее, чем глибенкламид, вызывает высвобождение инсулина бета-клетками. Продолжительность эффекта (24 ч) делает достаточным использовать этот препарат один раз в сутки. При этом усиление секреции инсулина проис­ходит почти исключительно во время приемов пищи, что значительно снижает риск гипогликемических со­стояний. Широкий спектр доз таблетированных форм глимепирида (1, 2, 3, 4, 6 мг) облегчает выбор не­обходимой суточной дозы и его прием пациентами.

Прандиальные регуляторы гликемии (ПРГ) (меглитиниды) появились в 1997 году. Используются два препарата - репаглинид и натеглинид. Они так же, как ПСТ, стимулируют секрецию инсулина бета-клет­ками островков Лангерганса поджелудочной железы. Однако, в отличие от ПСМ, действуют быстро и влияют в основном на первую фазу секреции инсулина. Их действие прекращается через 2-3 ч. ПРГ употребляют непосредственно перед каждым приемом пищи.

Бигуаниды (метформин) влияют на ингибицию продукции глюкозы печенью и снижают глюконеогенез. Метформин относительно быстро всасывается из ЖКТ. При суточной дозе 0,5-1,5 г его биодоступность составляет 50-60%. Максимальное насыщение обыч­но достигается при дозе 3 г, поэтому назначение бо­лее высоких доз метформина считается нецелесо­образным. Полное его выведение обычно происходит в течение 8-20 ч. Начальная суточная доза метфор­мина не должна превышать 500 мг. Препарат при­нимается вместе с пищей. При необходимости через неделю от начала терапии (при условии отсутствия побочных эффектов) доза может быть увеличена. Мак­симальный эффект при лечении метформином насту­пает через несколько недель.

Помимо действия на углеводный обмен, метфор­мин положительно влияет на метаболизм липидов, что не менее важно при СД II: снижение общего хо­лестерина на 10%, триглицеридов - на 20-30%. Метформин - это практически единственный саха­роснижающий препарат, лечение которым может приводить не к повышению, а к снижению массы тела пациентов (в среднем - на 1,5 кг в год). По данным исследования UKPDS, если повышение веса со вре­менем все же происходит, оно все равно минималь­но, если сравнивать с показателями повышения веса при приеме других препаратов. Поэтому показанием к применению метформина является невозможность достижения компенсации заболевания у лиц с СД II (в первую очередь с ожирением) на фоне диетоте­рапии.

Среди побочных действий метформина следует отметить диарею и другие диспепсические явления (металлический вкус во рту, тошнота, анорексия), ко­торые в начале терапии наблюдаются почти у 20% пациентов, но проходят через несколько дней. Риск побочных эффектов можно свести к минимуму медлен­ным титрованием дозы, приемом препарата во время еды и снижением доз при их возникновении. При дли­тельном приеме метформина в больших дозах следу­ет помнить о возможности снижения всасывания в ЖКТ витаминов В12 и фолиевой кислоты, что в исключительных случаях может привести к развитию мегалобластной анемии.

Риск развития лактацидоза при применении метформина минимален. Противопоказаниями к его назначению являются гипоксические состояния любой природы, нарушение функции печени и почек, сердечная недостаточность, склонность к злоупотреблению алкоголем и указание на наличие лактацидоза в анамнезе. Прием метформина должен быть приостановлен за день-два до проведения любого контрастного исследования в связи опасностью развития почечной недостаточности после внутривенного введения контраста.

Метформин может применяться как в виде монотерапии с диетой у лиц с СД II и ожирением, так и в сочетании с ПСМ или инсулином. Комбинированная терапия назначается в том случае, если желаемый терапевтический эффект на фоне монотерапии не достигается.

Ингибиторы альфа-глюкозидаз (акарбоза) представляютют собой псевдотетрасахариды, которые, конкурируя с ди-, олиго- и полисахаридами за места связывания на пищеварительных ферментах (сахарозе, гликоамилазе, мальтазе, декстрозе и др.), замедляют процессы последовательного ферментирования и всасывания углеводов по всему тонкому кишечнику. Этот механизм действия приводит к снижению уровня постпрандиальной гипергликемии, т. е. препараты этой группы являются антигипергликемическими, а не сахароснижающими. Таким образом, акарбоза особенно эффективна при высоком уровне гликемии после еды и нормальном - натощак. В клинической практике эффективность монотерапии акарбозой не столь значительна и проявляется в основном у пациентов с впервые выявленным СД.

Побочные эффекты акарбозы не опасны, но могут быть очень неприятны для пациентов. В толстый кишечник поступает значительно большее, чем обычно, количество углеводов, которые перерабатываются бактериальной флорой с повышенным газообразованием, поэтому возникает метеоризм и диарея. Пациент должен быть информирован о том, что этим побочным эффектам способствеует отклонение от рекомендованной диеты: употребление большого количества углеводов, как медленно-, так и   быстроусвояемых. Вот почему некоторым пациентам необходимо строго соблюдать диету, чтобы исключить побочные эффекты акарбозы.

Начальная доза акарбозы составляет 50 мг трижды в день перед едой или непосредственно в самом начале приема пищи. В случае хорошей переносимости и отсутствия побочных эффектов дозу препарата можно увеличивать до 300-600 мг/сут.

Противопоказанием для ее назначения являются такие заболевания ЖКТ, как грыжи различной локали­зации, язвенный колит, а также хронические заболева­ния кишечника, протекающие с выраженными наруше­ниями пищеварения и всасывания, острые и хрониче­ские гепатиты, панкреатиты, колиты.

Гипогликемии на фоне терапии акарбозой не раз­виваются. Однако следует учесть, что если гипоглике­мия развилась по другим причинам (передозировка ПСМ, в комбинации с которыми применялся препарат), акарбоза замедляет всасывание перорально прини­маемых для ее коррекции углеводов. Пациентов необ­ходимо информировать, что в этой ситуации они долж­ны принимать препараты или продукты, содержащие глюкозу: виноградный сок, таблетированную глюкозу. Обычный сахар оказывается неэффективным.

Тиазолидиндионы (сенситайзеры инсулина): пиоглитазон, росиглитазон. Механизм их действия сходен с действием бигуанидов - снижение тканевой инсулинорезистентности вследствие повышения чув­ствительности инсулиновых рецепторов клеточных мем­бран к инсулину.

Следует отметить, что в последнее время появились сообщения, что длительный прием росиглитазона не снижает, а несколько увеличивает риск обострения сер­дечно-сосудистых заболеваний. Это вызывает насто­роженное отношение клиницистов к его использова­нию. По-видимому, особенности влияния тиазолидиндионов на течение сердечно-сосудистой патологии требует дальнейших исследований.

Инкретин-миметики представляют собой синтетиче­ские аналоги природных инкретинов - глюкозозависимого инсулинотропного полипептида (ГИП) или глюкагоноподобного пептида - 1 (ГПП-1), которые вырабатываются клетками кишечника при приеме пищи и стимулируют синтез инсулина бета-клетками поджелудочной железы.

Эксенатид стимулирует выработку инсулина, сни­жает инкрецию глюкагона, подавляя глюконеогенез в печени, нормализует уровень глюкозы.

Создание ингибиторов фермента ДПП-4 (ситаглиптин, вилдаглиптин) позволило получить удобную для применения лекарственную форму, оказывающую длительный гипогликимезирующий эффект при приеме внутрь. Их действие сходно с действием нативного пеп­тида ГПП-1, который вызывает стимуляцию продукции инсулина бета-клетками островков Лангерганса под­желудочной железы, увеличивает их количество, подав­ляет секрецию глюкагона, замедляет моторику желуд­ка, снижает аппетит.

А.Л. Раков, проф.кафедры клинической фармакологии и пропедевтики внутренних болезней 1-го МГМУ им. И.М. Сеченова 

О.В. Якоб, проф.кафедры терапии ГИУВ МО РФ